Szénhidrátok és heterociklusok kémiája és kémiai biológiája doktori program (K5) | Kémiai Tudományok Doktori Iskola

Programvezető: Dr. Kurtán Tibor, egyetemi tanár.

A programban résztvevő oktatók:

• Bakai-Bereczki Ilona 
• Barna Teréz 
• Batta Gyula 
• Bokor Éva 
• Borbás Anikó 
• Csávás Magdolna
• Fehér Krisztina
• Fekete Anikó
• Fekete Erzsébet
• Gyémánt Gyöngyi
• Herczeg Mihály 
• Herczegh Pál
• Juhász László 
• Juhászné Tóth Éva 
• Karaffa Levente 
• Kerékgyártó János
• Kiss Attila
• Kónya Krisztina
• Kurtán Tibor
• Mándi Attila
• Somsák László
• Szilágyi László
• Timári István
• Vágvölgyiné Tóth Marietta

Kutatási témák:

Természetes szénhidráttartalmú vegyületek és lényegi alkotóelemeik szintézise. Glikomimetikumok és enziminhibitorok tervezése és szintézise. Glikoenzimek működési mechanizmusainak tanulmányozása. Szénhidrát fehérje kölcsönhatások vizsgálata modern műszeres módszerekkel. Potenciálisan farmakológiailag aktív, kondenzált, királis O- és O,N-heterociklusok szintézise, szelektív átalakításaik és szerkezetvizsgálatuk. Domino gyűrűzárási reakciók alkalmazása új alapvázú, kondenzált és spirociklusos bioaktív heterociklusok előállítására, melyek kondenzált benzol és/vagy heteroaromás alegységet tartalmaznak. Centrális és axiális kiralitáselemeket tartalmazó, benzol-kondenzált homo- és heterodimer heterociklusok sztereoszelektív szintézise és farmakológiai vizsgálata. Kiroptikai és in silico módszerek alkalmazása természetes és szintetikus vegyületek abszolút konfigurációjának és konformációjának vizsgálatára.

A Doktori Program leírása

Az ismert szerves vegyületek több mint fele tekinthető heterociklusnak, túlnyomó többségükben a heteroatom nitrogén, kén és oxigén. A heterociklusos vegyületek számos farmakológiailag jelentős, természetes eredetű vegyületcsalád – pl. flavonoidok, alkaloidok, antibiotikumok – alapvázát adják, és alapvető szerepük van az élő szervezetekben lejátszódó biokémiai folyamatokban is. A természetes eredetű és szintetikus gyógyszerhatóanyagok és agrokemikáliák nagy része tartalmaz legalább egy heterociklust, melyek hatékony és sztereoszelektív kialakítása a szerves szintetikus kémia komoly kihívása. A Földön a legnagyobb tömegben és legelterjedtebben előforduló szénhidrátok igen gyakran szintén heterociklusokként jelennek meg. A szénhidrátok tanulmányozása a funkciós csoportok és a sztereogén centrumok nagy száma, illetve biológiai sajátságaik okán a szerves- és biokémia többé-kevésbé elkülönült területe, azonban az egyéb tudományterületekkel (pl. analitika, orvosbiológia, anyagtudományok) való kölcsönös egymásra hatás miatt ma már önálló szénhidráttudományról is beszélhetünk.

A szénhidrátok biológiai szerepével, bioszintézisével és átalakulásaival foglalkozó tudományterület, a glikobiológia számos alapvető, elsősorban felismerési folyamatban mutatta ki a cukorszármazékok és konjugátumaik, pl. glikoproteinek és a glikolipidek kulcsszerepét. E tudományterület, illetve a szélesebb értelemben vett szénhidráttudomány rohamos fejlődése napjainkban is tart, és szinergikusan halad az elválasztástechnikai és szerkezetvizsgálati módszerek tökéletesedésével. Hasonlóan más „omika” (pl. genomika, proteomika) területekhez, ma már egy sejt vagy szervezet teljes szénhidrát (glikán) állományának (a glikomnak) szisztematikus tanulmányozása a glikomika tárgyköre.

A heterociklusok és a szénhidrát származékok biológiai szerepei makromolekulákkal, leggyakrabban a (kis)molekulákat felismerő, átalakító, illetve immunválaszt kiváltó fehérjékkel (receptorok/lektinek, (gliko)enzimek, antitestek) való kölcsönhatásaik során valósulnak meg. E kölcsönhatások tanulmányozása kémiai biológiai módszerekkel is lehetséges. Ennek során kis molekulákkal „zavarják meg” biológiai rendszerek működését in vitro vagy in vivo, és e perturbációkra adott válaszból következtetnek a rendszer lényeges sajátságaira. Ezek az információk egyebek között a gyógyszertervezésben is felhasználhatók.

A fentiekből mind a szintetikus szénhidrátkémia, mind a heterociklusos kémia számára fontos kutatási területek adódnak: a természetes vegyülettípusok (pl. oligoszacharidok, glikoproteinek, glikolipidek, alkaloidok, antibiotikumok), és/vagy lényegi alkotóelemeik (pl. N- és O-glikozilezett aminosavak, -peptidek, heterociklusos alapvázak) előállítása; mimetikumok (a természetben található anyagokkal szerkezetükben és/vagy hatásukban analóg vegyületek: pl. C-glikozil származékok, neoglikokonjugátumok, glikodendrimerek, vakcinák, bioizosztér vegyületek) előállítása; inhibitorok tervezése és szintézise, melyek a természetes folyamatokba való beavatkozás lehetőségét adhatják.

Doktori programunk ezeken a területeken kínál képzést és kutatási lehetőségeket:

Szénhidrátok védőcsoportjainak kidolgozása, alkalmazásuk biológiailag aktív oligoszacharidok szintézisére; ciklodextrinek felhasználása lineáris glikozid származékok előállítására; N-glikánok és N-glikopeptidek szintézise; szénhidrátok anomer centrumának átalakításai gyökös, anionos, karbénes reakciókkal; glikomimetikumok (pl. szénhidrát szulfonsavak, nem klasszikus glikozidkötést tartalmazó származékok, C-glikozil vegyületek, neoglikoproteinek, szénhidrát-aminosav hibridek) glikoenzim (pl. glikozidhidroláz, neuraminidáz, glikoziltranszferáz, glikogén foszforiláz) inhibitorok tervezése és előállítása; SGLT inhibitorok tervezése és előállítása; telítetlen szénhidrátszármazékok átalakítási lehetőségeinek vizsgálata; szénhidrát egységet tartalmazó platinafémkomplexek előállítása; glikoenzimek kötőhely térképezése, aktív helyük és működési mechanizmusuk tanulmányozása; enzimkatalizált szintézisek; szénhidrát-fehérje kölcsönhatások vizsgálata tömegspektrometriás, ITC és NMR módszerekkel.

Benzollal vagy heteroaromás egységgel kondenzált, királis heterociklusok sztereoszelektív szintézise domino gyűrűzárási reakciókkal és további átalakításaik; a királis célvegyületek sztereokémiájának, illetve a reakciók sztereoszelektivitásának felderítése kombinált szerkezetvizsgálati (kiroptikai spektroszkópia, röntgendiffrakció, 2D NMR) és in silico (DFT mechanizmus számítások, OR, ECD, VCD számítások) módszerekkel; többgyűrűs, kondenzált vagy áthidalt szerkezetű heterociklusok hatékony előállításának vizsgálata domino reakciókkal; speciális gyűrűzárási reakciók (pl. oxa-Pictet-Spengler, intramolekuláris oxa-Michael, hetero Diels-Alder) alkalmazása heterociklusos rendszerek kialakítására. Centrális és axiális kiralitáselemeket tartalmazó, biaril típusú homo- és heterodimer heterociklusok sztereoszelektív előállítása farmakológiai és sztereokémiai vizsgálatokra. Sejtosztódásgátló, idegsejtvédő és antimikrobiális aktivitás vizsgálata a királis heterociklusos célvegyületeken.

Természetes és szintetikus heterociklusok OR, ECD (HPLC-ECD) és VCD karakterizálása és a kiroptikai adatok DFT számítása. NMR kémiai eltolódás értékek és csatolási állandók DFT számítása relatív konfiguráció meghatározására. Gyűrűzárási reakciók mechanizmusának DFT számítása és aktiválási paraméterek meghatározása.

Fémmentes és fémkatalizált keresztkapcsolási reakciók (C-C és C-N kötések kialakítása) tanulmányozása, szelektivitási viszonyaik tisztázása (pl. Suzuki-Miyaura-, Heck-Mizoroki, Sonogashira-, Buchwald-Hartwig- és Ullman-kapcsolások); O-heterociklusos vegyületek C-H aktiváláson alapuló keresztkapcsolási reakcióinak vizsgálata; biológiai aktivitással rendelkező heterociklusos vegyületek szintézise. A fentiekhez szorosan kapcsolódik a szükséges analitikai háttér (GC, HPLC, SCF-LC, GC-MS, HPLC-MS) biztosítása és fejlesztése.

A konkrét kutatási témák évente változó területeket jelöl(het)nek meg, általában jellemző rájuk, hogy a vizsgált területek kémiai, biokémiai, szerkezetvizsgálati és kémiai biológiai aspektusai egyaránt megjelennek bennük. 
 

Doktori kurzusok:

A szénhidráttudomány alapvonalai és trendjei (a kurzusok ismertetője)